以下文章最初发表于2019年9月20日的《选择科学》(SelectScience)在这里．
从实验开始到剂量反应和药物化学，在SelectScience的采访中，发现用于识别具有临床潜力的小分子的前沿技术。
Timothy Spicer博士和他的同事Louis Scampavia博士是美国佛罗里达州Scripps研究所分子医学系的高级科学主任和高通量筛选、发现生物学和化学的领导者，他们专注于利用高通量筛选(HTS)技术来开启几乎无限宽的生物学。这是斯克里普斯研究所正在取得的众多基础生物医学进展之一。
斯派塞告诉我们:“这需要观察任何未满足治疗需求的靶点，然后试图确定小分子对这些靶点的影响。”
这是通过测试斯克里普斯药物发现库中化学物质的多样性来完成的，该库数量可观，大约有66.5万个分子。斯克里普斯研究所的团队与内部教员、制药和生物技术行业的合作者以及NIH(国家卫生研究院)合作，完成了从检测开始到完成和剂量反应，甚至药物化学的整个过程。
世界上第一个超高通量筛选系统
Spicer在促进科学发展方面有着悠久的历史，他是帮助连接工程学和生物学的科学家之一，并提供了世界上第一个超高通量筛选系统(uHTS)。斯派塞进一步解释了百时美施贵宝与极光生物科学公司数百万美元的合作:“我们的目标是小型化，试图让事情变得更大、更快、更好、更便宜。”Spicer继续说:“我们开发了一个1536和3456井的系统，因此需要解决方案来处理超小型化格式，以及高度工程化的系统，用于散装试剂分配，复合分配和支付，以及阅读器技术。”
但是为了使这个项目成功，需要合适的技术。“在那个时候，我很明显地意识到，我们需要与其他合作伙伴合作，为这些系统开发板块。我就是在那里被介绍到康宁的。”斯派塞解释道。与斯克里普斯团队密切合作，康宁能够开发出1536井格式的自动化源板——康宁1536井球形微板。
“我不会说有人会放弃2D格式，但很明显，我们可以在HTS和uHTS中使用更多与生理相关的场景。”
-蒂莫西·斯派塞博士
斯克里普斯研究
基于三维球面的uHTS分析
这项研究的关键是使用3D细胞格式呈现的更生理相关的场景，而这些细胞培养模型能够模仿在活的有机体内环境优于传统的二维单分子膜，其使用仅限于低或中全程分析。随着uHTS的诞生，一个更高吞吐量的选项被创造出来，代表了一种查询比以往任何时候都大得多的库的方法。
但实施超高温技术并非没有挑战，需要开发多种先进技术。康宁(Corning)是一家挺身而出的公司，创造了具有低附着质量的专业塑料表面。使用重力方法，康宁的超低附件表面或者细胞排斥的表面允许细胞的直接结合，无论它们是实验室适应的细胞系还是直接从患者作为肿瘤的细胞系作为类器官保存的细胞系。
Spicer解释说:“作为NIH NCI IMAT奖的一部分，我们做了一个2D到3D的比较，花了大量的时间和精力来确保我们在使用胰腺癌和类器官方面有了具体的细节，观察了来自自体患者的癌症及其与癌症相关的野生型成纤维细胞。”“最终的结果非常有说服力。当你用相同的细胞类型在2D和3D中进行筛选时，你会得到不同的答案，其中一些结果实际上已经在临床试验中。”
满足未被满足的需求
尽管在胰腺癌模型方面的努力已经很好地建立起来，斯克里普斯研究中心的团队仍在继续扩展到其他疾病模型，包括结肠癌、肺癌和脑癌。
“我们在高级别胶质瘤肿瘤上花费了同样多的时间，并与当地医院的一个研究小组密切合作，试图直接从脑癌患者身上获得肿瘤。”在这个过程中，肿瘤的一部分给斯克里普斯研究小组，一部分给病理学家，一部分给公司，提供对这些患者样本的全外显子组测序和生物标记数据。
病人的肿瘤样本从医生那里收到后立即被培养成3D模型，并在几周内进行抗药物测试。这些结果与来自其他合作者的外显子组数据和生物标志物数据(包括RNA-Seq数据和表达谱)结合，创建一个药物基因网络谱，帮助指导对患者最有效的药物途径和药物组合的选择。
“结果有点令人惊讶，你会看到单独使用的单个药物几乎没有效力，但当你在相同的浓度下使用它们时，它证明了对癌症的完全抑制在体外斯派塞告诉我们。“在某些情况下，我们似乎在消灭癌症和保留一些野生型细胞方面做得更好，这被认为对患者至关重要。”
斯派塞总结道:“归根结底，你要睁大眼睛，想尽一切办法，因为这才是让我们感兴趣的东西。”
参考文献
1.Madoux F, Tanner A, vessel M, Willetts L, Hou S, Scampavia L, Spicer TP。1536-Well三维活性试验评价药物对球状体的细胞毒性作用。2017年6月22(5):516-524。
