以下文章最初发表于2020年6月15日的《选择科学》杂志在这里．
谢方博士分享了他对前列腺癌研究的见解，并提供了克服日益严重的化疗耐药性问题以改善患者预后的希望。
在这次独家采访中，我们采访了哈佛医学院贝斯以色列女执事医学中心的研究员谢芳博士，了解他在前列腺癌治疗，尤其是化疗方面的工作。在美国，前列腺癌是癌症相关死亡的第二大原因，经常采用基于紫杉烷的化疗治疗。谢和他的团队正在探索紫杉烷耐药性，以及增强药物靶点的参与如何有助于克服这种耐药性并最终挽救生命。谢还揭示了如何器官，3D细胞培养，和康宁®Matrigel®matrix-3 d板帮助团队实现目标。
抵抗的问题
前列腺癌有多种治疗方法，治疗方法的选择取决于每个患者的个人情况。“总的来说，我们用于治疗前列腺癌的主要治疗方法有两种，一种是内分泌治疗，另一种是化疗，”谢说。“在大多数情况下，患者最初的治疗是内分泌治疗，这一阶段经常发生耐药性。另一个步骤，通常是最后一步，是开始化疗，通常是基于紫杉烷的治疗，”谢解释道。
紫杉烷化疗用于治疗转移性前列腺癌，这种癌症尽管进行内分泌治疗仍会继续扩散。“紫杉烷化疗包括多西他赛、紫杉醇或卡巴他赛，尽管许多治疗方法是有效的，但癌细胞不可避免地会对紫杉烷产生耐药性，导致癌症持续并复发，”谢说。
紫杉烷是专门针对微管的β-微管蛋白亚基的化疗药物。微管是细胞骨架的一部分，在许多重要的细胞过程中起作用。“一旦紫杉烷在体内起作用，药物将与前列腺癌细胞的β-微管蛋白结合，最终导致细胞有丝分裂阻滞或凋亡，”谢解释说。“令人惊讶的是，我们发现通过使用患者肿瘤活检，我们能够看到紫杉烷-微管蛋白结合在那些获得紫杉烷耐药性的患者中没有有效工作。我们在获得紫杉烷耐药的患者源性肿瘤移植小鼠模型中也观察到了同样的现象。紫杉烷-微管蛋白的结合是通过微管捆绑来测量的，我们能够在显微镜下直观地识别。”
Xie指出，在耐药的情况下，微管捆绑的发生不太明显或根本没有表现出来，导致微管结构保持完整，因此癌细胞变得紫杉烷耐药。“紫杉烷耐药可能是由药物靶点参与介导的。在我们与康奈尔大学合作的研究中，我们使用微管捆绑来定义药物靶点的结合，”谢解释说。
面临的挑战
获得性耐药已使紫杉烷的治疗效果受到限制。虽然有很多理论来解释是什么导致了这种阻力，但这种现象在很大程度上仍然超出了我们的理解。目前的数据主要与传统的2D细胞系有关，这是谢和他的团队正在努力解决的问题。“大多数2D模型不能与真实的临床患者结果相关联，因为2D模型不能模拟在活的有机体内谢说。出于对紫杉烷耐药机制的更深入了解，Xie开始探索类器官，3D细胞培养是该团队青睐的一种方法。“3D细胞培养可以模拟在活的有机体内他还发现，2D和3D细胞培养在紫杉烷处理过程中表现出不同的反应。“当用紫杉烷处理2D细胞培养物时，我们发现细胞对药物敏感，大部分在有丝分裂中停滞，导致细胞凋亡。然而，当采用3D细胞培养时，细胞生长明显放缓，并变得更耐紫杉烷。这表明，类器官内的细胞参与了一个缓慢的细胞周期，如间期，因此，紫杉烷不能诱导有丝分裂阻滞，并像2D中那样有效地杀死癌细胞，”谢解释道。“这种情况与我们所看到的情况类似在活的有机体内”。
3D模型带来希望
谢和他的团队发现，由于许多肿瘤生长缓慢，通过模拟癌症患者的真实情况，从而允许他们部署和使用药物筛选，3D模型和类器官是合适的方法。然而，正如在所有的实验室实践中一样，仍然有挑战需要克服:“使用类器官可能是非常具有挑战性的，特别是当目标是从患者活检中实现类器官生成时，”谢说。“因此，我们现在已经探索了另一种策略，从患者来源的小鼠异种移植瘤中培养前列腺癌类器官。我们通过移植取自病人的肿瘤活检组织并将其插入小鼠模型来实现这一目标。一旦患者肿瘤在小鼠体内形成，我们就采集它们，并将分离的肿瘤细胞放入类器官培养中。我们现在的目标是保持这些类器官的稳定，并将它们传递到下一代细胞培养中。”
谢国忠研究的关键是矩阵矩阵3 d板从康宁生命科学“我们用矩阵矩阵做了一个比较3 d板康宁的两种凝胶我们发现，基质是理想的，我们的研究和工作比其他凝胶更有效的模拟在活的有机体内环境。这是因为Matrigel矩阵伴随着许多其他成分，包括增长因素。”因此，基质矩阵已成为实验室的常规选择。“基质的真正伟大之处在于有很多选择，从高蛋白基质到生长因子降低的基质，”谢说。“我们使用高蛋白凝胶将异种肿瘤移植到小鼠体内，使用减少生长因子凝胶培养我们的类器官。”
未来的前景
展望未来，谢重申了进一步研究以更好地理解紫杉烷耐药背后的机制的重要性。为了应对这一挑战，谢和他的团队继续使用器官模型来实现FDA批准的紫杉烷联合药物的高通量筛选，并寻找可能增强药物靶点参与和紫杉烷疗效的潜在组合疗法。Xie总结道，分子机制方面的进一步研究是必要的，这项工作有可能拯救许多生命。
